研究内容（キーワード）：再生医工学、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）
生体材料（吸収性・非吸収性・コンポジット材料）
研究概要：
本研究分野の目的は、医療（治療、診断、予防）に応用可能あるいは基礎生物医学研究に役立つ方法、手段、および技術を材料科学の立場に立って研究開発していくことである。生体材料（バイオマテリアル）とは、体内で使用したり、あるいはタンパク質、細胞などの生体成分と接触した状態で用いられる材料のことであり、本研究分野においては、高分子、金属、セラミックス、およびそれらのコンポジットからなる生体材料のデザインと創製を行い、得られた生体材料の基礎生物医学および医療への応用を目指している。具体的には、生体組織・臓器の再生治療（一般には、再生医療と呼ばれている）および再建外科治療に用いられる医用材料、人工臓器のための生体材料、あるいは薬物・遺伝子治療、予防ワクチン、および診断（分子イメージング）効率の向上を目指したドラッグデリバリーシステム（DDS）のための生体材料の研究開発を行っている。加えて、幹細胞の分子生物学、生化学、細胞生物学の研究、および細胞培養のために必要不可欠な生体材料についての研究開発も進めている。
再建外科治療をアシストする生体材料の生体適合性はまだまだ低く、その代行できる生物機能も単一であることから、臨床上、患者に高いQuality of Life（QOL）を与えることが困難である場合が多い。また、臓器移植もドナー不足に加えて、免疫拒絶抑制剤の副作用にともなう問題もある。このように、再建外科と臓器移植との現在の2大先端外科治療に限界が見えてきている。このような状況の中で生まれてきたのが再生治療である。再生医療とは、生体本来のもつ自然治癒力を介し医療である。自然治癒の基は細胞の増殖・分化能力であり、この細胞能力を高めることによって病気を治す。再生医療には病気を治す再生治療と将来の治療を科学的に支える再生研究がある。再生研究には、細胞能力を調べる細胞研究と細胞を用いて薬の作用や毒性を調べる創薬研究がある。再生治療の試みが医療応用できるようになれば、再建外科と臓器移植治療に続く第3の治療法となることは疑いない。この再生治療は生体材料に依存しない点、免疫抑制剤を必要としない点で、前述の2大治療法とは大きく異なる。再生治療の目的は、細胞の増殖分化能力を利用した生体組織の再生誘導と臓器機能の代替による病気の治療である。通常、体内では細胞はその周辺環境と相互作用することによって生体、生物機能を発現している。そのため、以下に良い細胞が入手できても、細胞の周辺環境が整っていなければ細部機能は望めない。再生治療の実現には、再生現象にかかわる増殖・分化ポテンシャルの高い（幹）細胞とその周辺環境の基礎生物医学研究が必要であることはいうまでもないが、それに加えて、細胞の増殖、分化を促し、生体組織の再生を誘導するための環境（場）を与えることが不可欠である。別な言い方をすれば、再生治療とは、細胞やその周辺環境をうまく設定することによって、本来、体のもっている自然治癒力を高めて、病気の治療を行うという、体にやさしい理想的な治療法である。この生体組織（Tissue）の再生誘導の場を構築するための医工学（Engineering）的な技術・方法論が生体組織工学（Tissue Engineering）である。
生体組織工学の基本アイデアは、生体組織の構成成分である細胞、細胞の増殖・分化のための足場、および生体シグナル因子（細胞増殖因子と遺伝子）をうまく組み合わせていくことによって、生体組織の再生誘導を実現することである。このためには生体材料の利用が必要不可欠であり、特に、体内で分解吸収され消失する材料（生体吸収性材料）と3つの要素とを組み合わせて、生体組織の再生を誘導する。この再生誘導に適切な生体吸収性を金属やセラミックスにもたせることは難しく、この観点から、生体組織工学では主として高分子材料が利用されることが多い。生体吸収性材料の利点は、材料の体内での機能が果たされた後に、その場から消失するため、再び取り除く必要がなく、また、材料が吸収されるために、材料が生体組織・臓器の再生過程を妨げないことである。生体材料が生体組織の再生修復とともに吸収されれば、材料に対する問題となる生体反応の心配もなく、また、生体材料が体内に存在する細胞を活性化し、病気を治すことができれば、免疫拒絶反応もなく、理想的な治療法となる。DDS（ドラッグデリバリーシステム、薬物送達法）および生物医学研究のための材料にも生体吸収性が要求される場合が多い。再生治療の実現に必要な細胞能力の解明には生物医学研究が重要である。前述の生体材料技術は再生研究にも応用可能である。
本研究分野では、生体吸収性の高分子材料を中心とした生体組織・臓器の再生治療と再生研究のための生体材料、薬物、遺伝子治療、予防、診断、などに必要なDDSのための生体材料、分子生物学、生化学、細胞生物学、細胞培養、および幹細胞研究（再生研究）のための生体材料、あるいは外科および内科治療補助のための生体材料の研究を行っている。以下にその内容をより詳しく述べる。
図・組織工学 ,
図・年報2011
再生医学への展開：
細胞増殖因子の徐放、生体材料を利用した細胞の増殖・分化の促進
ＤＤＳへの展開：
薬物治療・診断・予防などへの生体材料の利用
幹（前駆）細胞工学への展開：
細胞の増殖・分化のための生体材料の利用
図：ＤＤＳ・再生医学・細胞工学などの相関関係
具体的な研究内容は以下の通りである。
- 生体組織の再生誘導治療のための生体材料
- 幹細胞工学および基礎生物医学研究のための生体材料
- DDSのための生体材料
- 外科・内科治療アシストのための生体材料
１） 生体組織の再生治療のための生体材料
血液細胞以外のほとんどの細胞は、体内では細胞外マトリックス（タンパク質と多糖からなる3次元のハイドロゲル様構造体）と呼ばれる増殖・分化のための足場材料に接着して存在、その生物機能を発現している。そのため、生体組織が大きく欠損した場合には、この足場も失われるため、欠損部に細胞のみを補うだけでは生体組織の再生誘導を望めない場合が多い。そこで、再生誘導を期待する部位に細胞の増殖・分化を促すための仮の足場を与える必要がある。本研究分野では、この細胞の足場としての3次元あるいは多孔質構造をもつ生体吸収性の成形体（人工細胞外マトリックス）をデザイン、創製している。しかしながら、いかに足場が優れていても、細胞の数が少なかったり、細胞を増殖させるための生体シグナル因子が足りなければ、生体組織の再生誘導は望めないであろう。このような場合、細胞の増殖・分化を促す細胞増殖因子あるいはその関連遺伝子を用いるのが１つの現実的な解決法である。しかしながら、これらの生体シグナル因子は体内での寿命が短く不安定であるため、その利用には投与上の工夫が必要である。この工夫がDDSである。たとえば、生体吸収性材料に細胞増殖因子あるいはその関連遺伝子を包含させ、再生部位で徐々に放出（徐放）する。この徐放化技術によって、生体シグナル因子の生物活性が効率よく発揮され、その結果として、種々の生体組織・臓器の再生誘導が促進されることがわかってきている。現在、この細胞増殖因子の徐放化技術を利用した血管、骨、歯周組織などの再生誘導治療の臨床研究が始まっている。本研究分野では、再生治療に必要不可欠な細胞足場および徐放化担体のための生体材料をデザイン、創製している。
一般に、拡張型心筋症、慢性腎炎、肝硬変、肺線維症など慢性疾患では、病的部位が線維性組織で占められ、臓器機能が不全に陥っていることが多い。そこで、内科的な薬物、遺伝子治療によって、この線維性組織を消化分解することができれば、周辺の正常組織の再生誘導能によって病的部位は再生修復され、慢性線維性疾患の内科的な再生治療が実現できる。本研究分野では、このアイデアを基に病的部位への薬物・遺伝子のターゲティングおよび局所徐放化による難治性慢性線維性疾患に対する内科的再生治療を行っている。この再生治療の概念は、体のもつ自然治癒力を活用するという点で、上述の足場やDDS技術を用いた外科的再生治療と同じであり、今後は外科治療だけではなく、内科治療に対しても、重要となっていくであろう。例えば、自然治癒力を高めて、難治性慢性疾患の悪化進行を抑制することができれば、患者への福音はきわめて大きいと考えられる。
２）幹細胞工学および基礎生物医学研究のための生体材料
再生治療には、2つのアプローチがある。1つは前述の生体組織工学をベースとした生体組織の再生治療である。もう1つが、増殖・分化ポテンシャルの高い幹細胞を利用する細胞移植治療である。後者のためには、臨床応用可能な十分な数と質のそろった細胞を調製することが重要となる。本研究分野では、この細胞移植治療に不可欠である幹細胞、前駆細胞、および芽細胞などを効率よく得ることを目的として、それらの細胞の単離、増殖、分化のための培養基材および培養技術について研究開発を行っている。従来の細胞培養法に加えて、種々の生体材料からなる培養基材あるいは培養装置（バイオリアクタ）の組み合わせによる細胞培養技術の確立を目指している。これらの一連の研究は、単に再生治療のために利用可能な細胞を得ることを目的としているだけではなく、広く、細胞の増殖・分化、形態形成に関する生物医学の基礎研究（再生研究）にも応用できる生体材料、技術、方法論を提供することも大きな目的である。この技術は細胞を用いた薬の代謝、毒性を評価する創薬研究にも応用できる。加えて、細胞機能の解析および細胞の遺伝子改変を目的として、遺伝子導入、発現のための非ウィルスキャリアーのデザインと創製を行っている。これらの細胞に対する生体材料技術は、前項１）の治療の目的にも利用できる。
幹細胞を利用した細胞移植治療では、時として、細胞の再生誘導能力不足が問題となる場合がある。これを解決する1つの方法として、遺伝子導入による幹細胞の活性化（遺伝子による機能改変）が有望であり、広く行われている。これまでに、ウィルスベクターを用いた遺伝子導入が行われているが、ウィルスを用いていることから、その臨床応用はきわめて難しい。そこで、非ウィルスキャリアを用いた幹細胞の生物機能の活性化法の研究開発が強く望まれている。この１つの成果として、遺伝子を幹細胞内で徐放化する技術を開発した。この技術を利用することによって、ウィルスと同程度あるいはそれよりも高いレベルの遺伝子発現が実現できた。さらに、遺伝子により活性化した幹細胞を用いることによって、より高い細胞移植治療効果が認められることがわかった。また、遺伝子と非ウイルスキャリアとが固定化された基材上で細胞を培養、さらにバイオリアクタを組み合わせることによって、細胞への遺伝子導入発現効率を高める（SubFection: substrate-mediated transfection）技術も開発した。非ウイルス性キャリアを用いて、プラスミドDNAやsiRNAを細胞内に効率よく取り込ませ、細胞の生物機能や分化を制御することも可能となっている。これらの一連の物質導入技術は、細胞の生物機能の改変に有用であり、その対象となる物質は遺伝子だけでなく、small interfering RNA (siRNA)などの核酸物質、低分子、ペプチド、タンパク質などの細胞内導入法としても利用可能である。
体の最小単位は細胞であるが、生体機能の単位は細胞の集合体である。そのため、細胞集合体に関する研究が始まっている。しかしながら、細胞集合体サイズの増大にともない、集合体内部の細胞は酸素、栄養の供給が悪く、死滅、細胞機能の維持が困難となる。このような状況では細胞研究の発展は望めない。加えて、細胞集合体を利用した薬の開発、毒性評価（創薬研究）に対して限界が生じる。この問題を解決する方法として、生体吸収性ハイドロゲル粒子を細胞集合体内に含ませることを考えた。この方法により、細胞集合体内での状態が改善、細胞機能の向上が認められた。このような、細胞集合体に代表される細胞による組織化のための研究ツールの研究開発も進めている。
３） ドラッグデリバリーシステム（DDS）のための生体材料
薬物が効くのは、薬物がその作用部位に適切に作用するからである。しかしながら、現実には、薬物は部位選択性がなく、その薬理作用を発現させるために大量投与が行われている。これが薬物の副作用の主な原因となっている。そこで、薬物を必要な部位へ、必要な濃度で、必要な時期にだけ働かせるための試みが行われている。これがDDSである。DDSの目的は、薬物の徐放化、薬物の長寿命化、薬物の吸収促進、および薬物のターゲッティングなどである。いずれの目的にも、薬物を修飾するための生体材料が必要である。本研究分野では、生体材料学の観点からの治療薬物と治療遺伝子のためのDDS研究を行っている。
これまでの研究の経緯から、DDSの対象薬物は治療薬に集中していた。DDSの基本アイデアは、生物活性をもつ物質を全て薬物と考え、これらの物質と生体材料とを組み合わせることで、物質の生物活性を高めることである。つまり、DDSの対象となる薬物は、治療薬だけではなく、予防薬、診断薬、化粧品成分、ヘルスケア物質などを含んでいる。われわれは、このような基本アイデアからDDSを考え、これを実現するための材料、技術、方法論についての研究開発を進めている。例えば、全身あるいは局所粘膜ワクチン薬、および核磁気共鳴イメージング（MRI）、超音波診断薬などに対して、DDS技術を適用すれば、予防ワクチンおよび診断効果は高まる。また、化粧品、ヘルスケア成分へのDDS技術の適用は、それらの生物効果を高めることができる。このように、DDSとは、生物活性をもつ全ての物質に適用でき、自然科学領域において普遍的な技術である。生物作用をもつ物質の徐放化、可溶化、安定化、およびターゲティングなどのDDS技術、方法論についても研究を進め、物質活性の増強を目指している。
４） 外科・内科治療アシストのための生体材料
本研究分野は、高分子、金属、セラミックス、およびそれらの複合材料を医療に応用していくという、本研究所の前身である生体医療工学研究センターの材料科学研究の流れを引いている。その中で、生体内で吸収する性質をもつ高分子材料を中心として、外科・内科治療の補助のための生体材料の研究開発を行っている。
上記の研究内容について、材料科学的な観点から、基礎および応用研究を行っている。得られた研究成果を基に、様々な生体組織、臓器（皮膚、骨、心臓冠動脈、脂肪、軟骨、神経、歯周組織、毛髪、心筋、腎臓など）の再生誘導のメカニズムの解明、その臨床応用、あるいはDDS技術、方法論を用いた薬物治療、予防、診断などについて、医学部、歯学部、獣医学部、企業との共同研究を通した、応用研究を展開している。加えて、得られた材料や技術の生物医学の基礎研究への応用についても共同研究を通して検討を進めている。
参考までに、現在、進行の再生医学の研究対象となる組織、器官を示す。最終目標は再生医療に利用できる工学技術の研究開発であり、そのために、本分野は臨床医学および基礎医学の研究室との共同研究が多いことが特徴である。
再生医療の具体例
- 前血管新生処理による肝細胞の in vivo 増殖
- 心臓冠状動脈の再生
- 頭蓋骨の再生
- 脂肪組織の新生
- 新生血管の誘導技術と心筋細胞移植とを組み合わせた慢性虚血性心筋梗塞の治療
- bFGF徐放化による骨再生と新生血管の同時誘導
- TGF-β１含有ゼラチンハイドロゲル粒子とスペース確保膜との組み合わせによるウサギ頭蓋骨欠損部の再生
- 生体吸収性のハイドロゲルからの細胞増殖因子の徐放化による生体組織の再生誘導
原著論文
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