京都大学 ウイルス・再生医科学研究所 免疫制御分野
生田研究室 Ikuta Laboratory
Institute for Frontier Life and Medical Sciences

免疫系の分化・維持・応答の分子メカニズムをサイトカインの視点から研究しています。

研究紹介Research

研究テーマの概要

免疫系の構築と免疫応答の制御機構

免疫系を、サイトカインIL-7を切り口として研究しています。主に遺伝子改変マウスを用いて解析しています。

以下の3つの研究プロジェクトを進めています。

  1. 免疫系細胞におけるIL-7レセプターの分化シグナル
  2. IL-7レセプター発現の制御機構とその機能
  3. IL-7およびIL-15産生細胞の可視化と局所機能

1. 免疫系細胞におけるIL-7レセプターの分化シグナル

IL-7レセプターはリンパ球の初期分化や成熟T細胞の維持に重要な働きをしています。IL-7レセプターがリンパ球抗原受容体の遺伝子組換えを誘導し、T細胞の活性化・機能抑制を促すメカニズムを、エピジェネティクスや代謝調節の観点から明らかにします（図1）

図1. IL-7レセプターの分化シグナル

代表的な発表論文

  1. Tani-ichi, S., Wagatsuma, K., Cui, G., Abe, A., Miyachi, H., Kitano, S., Hara, T., and Ikuta, K. (2020). Innate-like CD27+CD45RBhigh γδ T cells require TCR signaling for homeostasis in peripheral lymphoid organs. J. Immunol., 204: 2671-2684.
  2. Cui, G., Shimba, A., Ma, G., Takahara, K., Tani-ichi, S., Zhu, Y., Asahi, T., Abe, A., Miyachi, H., Kitano, S., Hara, T., Yasunaga, J., Suwanai, H., Yamada, H., Matsuoka, M., Ueki, K., Yoshikai, Y., and Ikuta, K. (2020). IL-7R-dependent phosphatidylinositol 3-kinase competes with STAT5 signal to modulate T cell development and homeostasis. J. Immunol., 204: 844-857.
  3. Wagatsuma K*, Tani-ichi S*, Liang B, Shitara S, Ishihara K, Abe M, Miyachi H, Kitano S, Hara T, Nanno M, Ishikawa H, Sakimura K, Nakano M, Kimura H, and Ikuta K. (2015). STAT5 orchestrates local epigenetic changes for chromatin accessibility and rearrangements by direct binding to the TCRγ locus. J Immunol, 195: 1804-1814. *equal first.
  4. Tani-ichi S, Shimba A, Wagatsuma K, Miyachi H, Kitano S, Imai K, Hara T, and Ikuta, K. (2013). The interleukin-7 receptor controls development and maturation of late stages of thymocyte subpopulations. Proc Natl Acad Sci USA, 110:612-617.
  5. Tani-ichi S, Satake M, and Ikuta K. (2011). The pre-TCR signal induces transcriptional silencing of the TCRγ locus by reducing the recruitment of STAT5 and Runx to transcriptional enhancers. Int Immunol, 23:553-563.
  6. Ye SK, Agata Y, Lee HC, Kurooka H, Kitamura T, Shimizu A, Honjo T, and Ikuta, K. (2001). The IL-7 receptor controls the accessibility of the TCRγ locus by Stat5 and histone acetylation. Immunity, 15:813-823.

2. IL-7レセプター発現の制御機構とその機能

IL-7レセプターの発現は厳密に制御されており、免疫系細胞の分化や免疫応答をコントロールしています。IL-7レセプター遺伝子のエンハンサーやサイレンサーの機能を解析しています。ステロイドホルモンがIL-7レセプターの発現とT細胞の体内動態を制御するという研究から、免疫系と内分泌系のクロストークを解明します（図2）。

図2. IL-7レセプター発現の制御

代表的な発表論文

  1. Shimba, A., Cui, G., Tani-ichi, S., Ogawa, M., Abe, S., Okazaki, F., Kitano, S., Miyachi, H., Yamada, H., Hara, T., Yoshikai, Y., Nagasawa, T., Schütz, G., and Ikuta, K. (2018). Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T cell distribution and responses by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4. Immunity, 48: 286-298.
  2. Abe A, Tani-ichi S, Shitara S, Cui G, Yamada H, Miyachi H, Kitano S, Hara T, Abe R, Yoshikai Y, and Ikuta, K. (2015). An enhancer of the IL-7 receptor α-chain locus controls IL-7 receptor expression and maintenance of peripheral T cells. J Immunol, 195:3129-3138.
  3. Lee HC, Shibata H, Ogawa S, Maki K, and Ikuta, K. (2005). Transcriptional regulation of the mouse IL-7 receptor α promoter by glucocorticoid receptor. J Immunol, 174:7800-7806.

3. IL-7およびIL-15産生細胞の可視化と局所機能

IL-7とIL-15は近縁のサイトカインであり、ストローマ細胞が産生します。IL-7とIL-15の産生細胞を蛍光タンパク質にて可視化し、その局所における機能を解析することで、サイトカインを産生する微小環境の実態を明らかにします（図3）。

図3. IL-15産生細胞の可視化

代表的な発表論文

  1. Gomes AC*, Hara T*†, Lim VY*, Herndler-Brandstetter D, Nevius E, Sugiyama T, Tani-ichi S, Schlenner S, Richie E, Rodewald HR, Flavell RA, Nagasawa T, Ikuta K, Pereira JP†. (2016). Hematopoietic stem cell niches produce lineage-instructive signals to control multipotent progenitor differentiation. Immunity, 45: 1219-1231. *Co-first author, †Corresponding author
  2. Cui G, Hara T, Simmons S, Wagatsuma K, Abe A, Miyachi H, Kitano S, Ishii M, Tani-ichi S, and Ikuta K. (2014). Characterization of the interleukin-15 niche in primary and secondary lymphoid organs in vivo. Proc Natl Acad Sci USA, 111:1915-1920.
  3. Shitara S, Hara T, Liang B, Wagatsuma K, Zuklys S, Hollander GA, Nakase H, Chiba T, Tani-ichi S, and Ikuta K. (2013). Interleukin-7 produced by thymic epithelial cells plays a major role in the development of thymocytes and TCRγδ+ intraepithelial lymphocytes. J Immunol, 190:6173-6179.
  4. Liang B, Hara T, Wagatsuma K, Zhang J, Maki K, Miyachi H, Kitano S, Yabe-Nishimura C, Tani-ichi S, and Ikuta K. (2012). Role of hepatocyte-derived IL-7 in maintenance of intrahepatic NK T and T cells and development of B cells in fetal liver. J Immunol, 189:4444-4450.
  5. Hara T, Shitara S, Imai K, Miyachi H, Kitano S, Yao H, Tani-ichi S, and Ikuta K. (2012). Identification of interleukin-7-producing cells in primary and secondary lymphoid organs using IL-7-GFP knock-in mice. J Immunol, 189:1577-1584.